一、引言
不少肺癌患者常有這樣的困惑：為什么EGFR、ALK陽(yáng)性有那么多藥可以選，而ROS1、NTRK等陽(yáng)性的治療藥物卻相對(duì)有限？
有不少來(lái)自確診罕見(jiàn)靶點(diǎn)變異患者的“控訴”：“是罕見(jiàn)靶點(diǎn)病人太少了，所以沒(méi)有藥物在研發(fā)嗎？”
……
盡管罕見(jiàn)靶點(diǎn)陽(yáng)性的發(fā)生率低，但科學(xué)家們并未忽視，他們正積極研發(fā)創(chuàng)新療法，旨在為這一群體開(kāi)辟新的治療路徑。
這不，正值春暖花開(kāi)之際，攜帶ROS1變異的肺癌患者也迎來(lái)了自己的“春天”！又一新藥已經(jīng)獲批上市，為他們的“春天”增添希望之色。
圖片說(shuō)明：安奈克替尼獲批報(bào)道
二、ROS1變異雖然罕見(jiàn)，但絕非“小眾群體”
罕見(jiàn)靶點(diǎn)的概念是相對(duì)常見(jiàn)靶點(diǎn)而言的，目前，非小細(xì)胞肺癌患者最常見(jiàn)的靶點(diǎn)是EGFR突變[1]。而罕見(jiàn)靶點(diǎn)是指驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生率低于5%的靶點(diǎn)，包括：ROS1、NTRK、BRAF等[2]。比如：ROS1在我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者中的變異率為2%-3%[3,4]。
雖然ROS1變異的發(fā)生率較低，但由于我國(guó)肺癌患者的基數(shù)龐大，因此存在ROS1變異的患者實(shí)際上也為數(shù)不少。ROS1基因有多種變異類(lèi)型，其中，ROS1融合是主要變異類(lèi)型。
那么，ROS1變異究竟是怎么一回事？
實(shí)際上，ROS1基因位于人體的6號(hào)染色體。受外界因素的影響，ROS1基因序列被破壞，這就導(dǎo)致它們給了錯(cuò)的“指令”，使得細(xì)胞復(fù)制出異常的蛋白質(zhì)。這些異常的蛋白質(zhì)隨后也會(huì)執(zhí)行異常功能，比如：誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生[5-7]。
圖片說(shuō)明：ROS1基因位置、蛋白結(jié)構(gòu)、催化誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路[7]
而ROS1最常見(jiàn)的融合伴侶為CD74，CD74-ROS1占所有ROS1融合的44%[8]。CD74基因位于5號(hào)染色體上，和ROS1基因可以說(shuō)是“鄰居”了。它們頻繁“串門(mén)”，相互作用，共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲[7]。
這一密切聯(lián)動(dòng)，無(wú)疑加劇了問(wèn)題的嚴(yán)重性！
振奮人心的是，近兩年，肺癌領(lǐng)域的新藥層出不窮，均為患者們帶來(lái)了全新的選擇。如今，又有一款新藥——安奈克替尼，于2024年4月30日正式獲批上市，擴(kuò)寬了ROS1陽(yáng)性患者的用藥思路[9]！
三、好消息：安奈克替尼已獲批上市！
我國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的安奈克替尼，是一種多靶向（ROS1、ALK、c-MET）的小分子抑制劑，可選擇性地抑制ROS1陽(yáng)性等腫瘤細(xì)胞的體外增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，起到有效抗癌的作用。
也正是因?yàn)楠?dú)特的作用機(jī)制，2023年6月，安奈克替尼用于既往未接受或接受過(guò)化療治療的ROS1融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的研究結(jié)果，在權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影響因子：39.3）上發(fā)布[10]。
圖片說(shuō)明：安奈克替尼研究已發(fā)布在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上[10]
該項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)于整體ROS1陽(yáng)性患者而言，經(jīng)安奈克替尼一線治療后，111例非小細(xì)胞肺癌患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了16.5個(gè)月，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了80.2%，其中1例實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），88例實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR）。安奈克替尼80.2%的客觀緩解率也意味著，該研究中，80%的患者使用這個(gè)藥物后，實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上！
圖片說(shuō)明：安奈克替尼治療總?cè)巳旱腜FS[10]
不僅如此，安奈克替尼也較好地滿足了CD74-ROS1融合肺癌患者的生存需求。
我們?cè)谇拔奶岬剑琑OS1融合陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者中，有44%的患者攜帶CD74-ROS1融合。與其他類(lèi)型ROS1融合患者相比，攜帶CD74-ROS1融合的患者，無(wú)進(jìn)展生存期明顯更短，更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[11-13]。如今，他們也等來(lái)了新的治療選擇。
該項(xiàng)研究表明，對(duì)于CD74-ROS1融合患者，經(jīng)安奈克替尼一線治療后，27例非小細(xì)胞肺癌患者mPFS達(dá)到了21.2個(gè)月，ORR達(dá)到了88.9%，其中1例實(shí)現(xiàn)CR，23例實(shí)現(xiàn)PR。值得強(qiáng)調(diào)的是，該研究中，近89%的CD74-ROS1融合患者使用安奈克替尼后，實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上！比起整體ROS1陽(yáng)性人群，ORR有了進(jìn)一步的提升！
圖片說(shuō)明：安奈克替尼治療CD74-ROS1融合患者的PFS[10]
不僅如此，研究進(jìn)一步證明，經(jīng)安奈克替尼治療后，33例基線發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者mPFS達(dá)到了10.1個(gè)月，ORR達(dá)到了72.7%。該研究中，近73%的腦轉(zhuǎn)移患者使用安奈克替尼后，實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上。
圖片說(shuō)明：安奈克替尼治療基線腦轉(zhuǎn)移ROS1陽(yáng)性患者的PFS[10]
以上數(shù)據(jù)均由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估
如今，安奈克替尼開(kāi)始嶄露頭角，其療效潛力也引人關(guān)注，有望為更多ROS1陽(yáng)性（尤其是CD74-ROS1陽(yáng)性）的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，帶來(lái)新的治療選擇！
四、ROS1陽(yáng)性患者長(zhǎng)期用藥有保障
俗話說(shuō)“是藥三分毒”。隨著靶向治療逐漸成為ROS1陽(yáng)性患者的一線治療推薦，許多患者也開(kāi)始擔(dān)心持續(xù)用藥問(wèn)題，擔(dān)心副作用影響藥物療效和患者生活質(zhì)量。
那么，安奈克替尼是否會(huì)帶來(lái)更多的“安全隱患”？
實(shí)際上，安奈克替尼實(shí)現(xiàn)持久緩解的同時(shí)，安全且可耐受[10]！
I/II期研究中證明，安奈克替尼治療后不良事件大多為1-2級(jí)，3級(jí)及以上發(fā)生率低。值得強(qiáng)調(diào)的是，相較于其他ROS1靶向藥，安奈克替尼導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和眼部毒性發(fā)生率低，且無(wú)3級(jí)或更高級(jí)別的神經(jīng)毒性和眼部毒性發(fā)生。
總而言之，安奈克替尼治療相關(guān)不良事件可以通過(guò)減量或暫停用藥及對(duì)癥支持治療控制，無(wú)治療相關(guān)的死亡發(fā)生。
五、展望
生命無(wú)價(jià)。而對(duì)于晚期罕見(jiàn)靶點(diǎn)陽(yáng)性的肺癌患者而言，一線治療決策尤為關(guān)鍵。此時(shí)，精準(zhǔn)選擇合適的治療方案至關(guān)重要。
如今，多靶點(diǎn)抑制劑——安奈克替尼的出現(xiàn)，為ROS1陽(yáng)性的晚期肺癌患者開(kāi)辟了新的治療“通道”，更讓那些因擔(dān)憂“副作用”而對(duì)靶向治療躊躇不前的患者，擁有了選擇靶向治療的信心與可能。
我們翹首以盼，期待安奈克替尼能夠?yàn)橥砥赗OS1陽(yáng)性患者帶來(lái)更多獲益，更多希望！
參考文獻(xiàn)
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9、NMPA官網(wǎng)獲批
10、Lu S, Pan H, Wu L, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) for patients with ROS1 positive advanced non-small cell lung cancer: a Phase I/II Trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):249.
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13、Zhang Y, Zhang X, Zhang R, et al. Clinical and molecular factors that impact the efficacy of first-line crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer: a large multicenter retrospective study. BMC Med. 2021;19(1):206.
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